2004年10月7日に登場。エンジンの大幅な性能向上や、新開発の四輪駆動「SH-AWD」の採用などにより、先代と比較してスポーティさが大幅に向上した。デビュー直後の2004年F1日本グランプリでは、マーシャルカーとして鈴鹿サーキットにお目見えした。月間目標販売台数は500台。
エンジンは、初代から続いたバンク角90°のC型から60°のJ35A型 V6 SOHC VTECに変更され、同じ3.5Lではあるが、軽量・コンパクトになった。エンジン出力は、2004年7月1日に280PS自主規制が解除されたことで221kW(300PS) 353N·m(36.0kgf·m)となり、カタログスペックが国産乗用車初の280PSオーバーとなった[4]。またパワートレインの搭載方法も、2代続いた縦置きから横置きに戻った。
駆動系に採用されたSH-AWDは、四輪の駆動力を自在に配分するもので、国内外より高く評価され、2004－2005日本カー・オブ・ザ・イヤー及びモースト・アドバンスド・テクノロジー特別賞と2005年次RJCテクノロジー・オブ・ザ・イヤーを受賞した。
北米仕様では従来どおり、スタガードゲートシフトを採用。国内仕様、欧州仕様はシフトパターンが再びガングリップタイプのストレート式となり、シフトブーツの付いたSマチックが搭載されている。なお、北米仕様と日本仕様では一部のギア比が違い、日本仕様では加速重視のクロスレシオとなっている。
この代よりホイールのナット座ピッチ直径（PCD）が5穴の114.3mmから5穴の120.0mmに変更された。
M-TECから同社初のコンプリートカーである「MUGEN Complete Package M1」が発表され、11月から販売された。[1]
2005年9月15日にマイナーモデルチェンジを受け、従来の約半分の大きさだというHondaスマートキーシステムに変更された他、リアカメラ、AUX端子、ベンチレーション機能付本革シートが追加された。
2006年10月5日にマイナーモデルチェンジを受け、パドルシフトに新たな制御機能を追加された。Dポジションのままでパドルシフト機能の操作が可能になり、運転状態を検知し自動変速モードに自動復帰する制御システムが採用された。
秋田県と熊本県の公用車にこのモデルが採用されている。また、極少数だが帝都自動車交通のハイヤーにも使用されている。
2008年9月5日に北米仕様に遅れること2ヶ月、ビッグマイナーチェンジを受けた。デザインの意匠が、より押し出しの強いものとなり、全長も2007年12月に発売された5 代目インスパイアより長くなった。エクステリアでは、大型のフロントグリルやスポイラー一体型のトランクフード、新デザインの17インチアルミホイールなどを採用した。
エンジンは、排気量が3.7Lに拡大され、出力が227kW(309PS) 370N·m(37.7kgf·m)に向上した。
新タイプとして、3代目にあった「ユーロ」が設定された。「ユーロ」の主な特徴は外装にブラッククロームメッキパーツや18インチアルミホイールなどの採用し、スポーティなフォルムを実現した。内装は、本革&木目調コンビステアリングホイールやATセレクトレバーを採用、シートに赤のダブルステッチを施すなど、スポーティなインテリアになっている。
カーナビは、ルート検索をインターナビセンターのサーバーで行なうサービス[2]が開始され、従来より多くの情報を加味することにより、さまざまなルート設定（省燃費ルートやETC割引ルート 等）が可能となった。
さらに、ミュージックコンテナ機能が追加され、約4,000曲ほどHDD（容量が40GBにUP）に保存できるようになった。これにより、6連CDチェンジャーが、CD/DVDプレイヤーに変更された。
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